Rola badań genetycznych w chorobach nowotworowych

Antoni M. Szczepanik, Diana Hodorowicz-Zaniewska, Antoni Czupryna 

Wykład wygłoszony w trakcie I Spotkań Otwartych UNICORN 2002 - Żyj z chorobą nowotworową, w Krakowie 9 marca 2002 roku.

Prawie każdy z nas spotkał się z rodziną, w której więcej niż jedna osoba chorowała na nowotwór. Padają często wówczas poglądy o rodzinnej skłonności do chorób nowotworowych, co bliskie jest twierdzeniu o ich dziedziczności. Pytanie, czy takie stwierdzenie nie mija się z prawdą, i kiedy można rozpoznać podłoże genetyczne choroby nowotworowej przez wiele lat było przedmiotem badań medycyny i genetyki. 

Znane są choroby o jednoznacznie udowodnionym podłożu genetycznym, np. mukowiscydoza czy talassemia, które mogą się dziedziczyć zgodnie z klasycznymi prawami genetyki mendlowskiej. Wówczas połowa dzieci rodzica będącego nosicielem genu odpowiedzialnego za rozwój choroby będzie nim obciążona. Jeżeli jest to gen recesywny, to w przypadku, gdy oboje rodzice są jego nosicielami jedna czwarta ich dzieci będzie chorować. Czy jednak w ten prosty sposób mogą dziedziczyć się choroby nowotworowe? Na to pytanie można odpowiedzieć pośrednio przedstawiając niektóre mechanizmy genetyki nowotworów.

Uważa się, że w dziedziczeniu nowotworów biorą udział trzy rodzaje genów : onkogeny, geny supresorowe ( Tumor Supressor Genes) i geny odpowiedzialne za naprawę uszkodzeń DNA.

Onkogeny to geny odpowiedzialne za niekontrolowany podział i proliferację komórek. Przy aktywacji takiego genu komórka zaczyna się mnożyć i pozostaje bez kontroli, dominując inne komórki i tkanki. Aktywny onkogen powstaje na drodze mutacji z tak zwanego protoonkogenu, który sam w sobie jest nieczynny, a dopiero zmiana jego struktury poprzez mutację aktywuje jego funkcję. Obecnie opisano ponad 50 takich genów, które znajdowane są w komórkach różnych nowotworów. 

Geny supresorowe, to geny sprawujące nadzór nad wzrostem i podziałami komórkowymi, hamujące aktywność komórek. Dopiero ich uszkodzenie na drodze mutacji powoduje uaktywnienie kontrolowanych dotąd funkcji. 

Geny naprawcze odpowiadają za odbudowę uszkodzonego DNA, np. pod wpływem promieniowania jonizującego. Ich uszkodzenie powoduje mnożenie się mutacji i w konsekwencji może pozwolić na rozwój nowotworu ze zmutowanych komórek. Jednak początkowa mutacja nie jest warunkiem wystarczającym dla powstania nowotworu. Większość mutacji występujących w komórkach somatycznych ma niewielki wpływ na ich proliferację. Należy też pamiętać, że mutacje dotyczą jednego z pary genów, a drugi z genów pozostaje najczęściej nie zmutowany. Różna może też być penetracja genu, to znaczy ujawnienie się jego działania w czasie życia człowieka. Nie wszystkie bowiem geny, mimo iż są zmutowane i potencjalnie mogą wywołać chorobę, wywołają ją na pewno. 

Nowotwory dziedziczne stanowią około 1% wszystkich nowotworów. Powstają one najczęściej na drodze utraty funkcji genu supresorowego np. retinoblastoma lub dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego. Nowotwory powstałe w wyniku aktywacji onkogenu występują rzadziej, a ich przykładem mogą być nowotwory w przebiegu zespołu wielogruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej - MEN2. Do najlepiej poznanych przypadków dziedziczenia nowotworów należą rak sutka, rak jajnika, rak jelita grubego, rak rdzeniasty tarczycy i retinoblastoma.

Tabela 1. Przykłady mutacji genetycznych w różnych typach nowotworów.

Rak sutka jest najczęstszym nowotworem kobiecym. W Polsce rocznie stwierdzanych jest około 10 000 nowych zachorowań, a blisko 5 000 kobiet umiera z tego powodu. Postać rodzinna raka sutka stanowi 5-20% przypadków, przy czym zaledwie 6-7% współistnieje ze znanymi mutacjami w genach BRCA1 i BRCA2 ( z ang. breast cancer-rak piersi). U nosicielek tych mutacji ryzyko wystąpienia nowotworu sutka szacowane jest na 56-87%. Chorują przede wszystkim osoby młode - blisko 1/4 przypadków dotyczy kobiet przed 30. rokiem życia. U co drugiej rak rozwija się w obu piersiach. Mutacje w genach BRCA1/2 wiążą się również z częstszym występowaniem nowotworów jajnika (15-60%), jelita grubego, a u mężczyzn także nowotworów prostaty.

Nosicielka mutacji w genie BRCA powinna być poddana ścisłej obserwacji. Program kontroli obejmuje comiesięczne samobadanie piersi, co pół roku badanie przez lekarza oraz wykonanie USG sutków i USG TV, a raz w roku mammografii. W razie wątpliwości wykonany jest rezonans magnetyczny (MRI), a u kobiet po menopauzie dodatkowo oznaczanie markera CA-125. Proponuje się również leczenie preparatami antyestrogenowymi: tamoksyfenem i raloksyfenem. Pomimo dobrych wyników chemoprewencji i zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka sutka o 50-75%, wątpliwości budzą efekty uboczne terapii, zwłaszcza wzrost częstości występowania raka trzonu macicy, powikłania zakrzepowo-zatorowe, osteoporoza, upośledzenie czynności wątroby i szpiku kostnego. Aktualnie trwają badania nad zastosowaniem analogów GnRH (Zoladex), pochodnych witaminy A, monoterpenów występujących w olejach roślinnych oraz zawartych w soi isoflavonoidów. 

Najbardziej kontrowersyjną metodą prewencji jest zabieg chirurgiczny. W przypadkach nosicielstwa mutacji genów BRCA1/2 proponuje się profilaktyczną, obustronną, prostą lub podskórną mastektomię a u kobiet po 40. roku życia, nie planujących potomstwa, dodatkowo usunięcie obu jajników. W ten sposób można zredukować ryzyko wystąpienia raka sutka i jajnika aż o 90%. Rodzi się jednak pytanie: Czy proponując zdrowej kobiecie zabieg odbierający istotne atrybuty kobiecości i seksualności, a tym samym powodując silny uraz psychiczny, nie pozbawiamy ją zdrowia na wiele lat przed jego faktyczną utratą? Częściowo odpowiedź na to pytanie uzyskujemy analizując materiały z Kliniki Nowotworów Rodzinnych w Rotterdamie. Na 139 kobiet z potwierdzoną mutacją genów BRCA1/2, 76 kobiet wybrało proste odjęcie sutków, mając do dyspozycji wszystkie pozostałe metody prewencji. Oczywiście zasadnicze znaczenie miała możliwość jednoczasowej rekonstrukcji piersi. Przeprowadzone w tej grupie badania psychologiczne wykazały długofalowe, pozytywne rezultaty związane ze spadkiem obawy o rozwój raka oraz ogólny komfort psychiczny i społeczny.

W przypadku raka jelita grubego, jednego z najczęstszych nowotworów na świecie, tło genetyczne można wykazać w 1-6%. Dominują tu dwa zespoły: FAP (z ang. familial adenomatous polyposis-polipowatość gruczolakowa rodzinna) oraz HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer - niezwiązany z polipowatością dziedziczny rak jelita grubego). FAP charakteryzuje się występowaniem licznych polipów gruczolakowych w okrężnicy. Na ich podłożu, po około 20 latach trwania choroby dochodzi do przemiany złośliwej i powstania wieloogniskowego raka. Zespół ten dotyczy 1/10 000 żywo urodzonych dzieci i w 10-30% jest wynikiem nowej mutacji. Dziedziczy się w sposób autosomalnie dominujący, z prawie 100% penetracją. Oznacza to, że u każdej osoby posiadającej zmutowany gen APC wystąpią objawy choroby. Zwykle rozpoznanie ustala się w 3-4 dekadzie życia, w przypadku osób z grupy ryzyka uczestniczących w badaniach przesiewowych około 10 lat wcześniej. Metodą z wyboru w zapobieganiu rozwojowi raka pozostaje zabieg operacyjny. Polega on na usunięciu całego jelita grubego i często wiąże się z koniecznością wyłonienia sztucznego odbytu w powłokach jamy brzusznej. Pomimo różnych doniesień o zadowalającej jakości życia chorych ze stomią ten rodzaj terapii jest zwykle nieakceptowany przez młodych pacjentów z FAP i powoduje opóźnienia w podjęciu decyzji o leczeniu. 

Dziedziczny rak jelita grubego bez polipowatości-HNPCC - jest związany z mutacjami w genach MSH1(60%), MLH1(30%), PMS1(5%) i PMS2(5%). Może on występować samodzielnie (zespół Lynch I) lub w skojarzeniu z nowotworami trzonu macicy, jajnika, dróg żółciowych, żołądka, mózgu i skóry (zespół Lynch II). Jest dziedziczony w sposób autosomalnie dominujący. W przeciwieństwie do sporadycznego raka jelita grubego częściej dotyczy bliższej części okrężnicy i pojawia się przed 50. rokiem życia. Ze względu na znaczne koszty (nawet do 12 000 złotych) oraz duży odsetek wyników fałszywie ujemnych testy genetyczne mają tutaj ograniczone znaczenie. W przypadku obciążającego wywiadu rodzinnego preferowane są badania endoskopowe pozwalające wykryć nowotwór we wczesnym stadium zaawansowania. Podobnie jak w przypadku polipowatości metodą z wyboru pozostaje leczenie operacyjne. 

Pod względem genetycznym rak rdzeniasty tarczycy może przebiegać w dwu formach: sporadycznej i dziedzicznej. Dziedziczny rak rdzeniasty tarczycy może występować jako osobne schorzenie bez innych endokrynopatii (FMTC), jak też w zespołach mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej MEN2A i MEN2B. W tych przypadkach o dziedziczności raka decyduje mutacja germinalna protoonkogenu RET. U chorych z taką mutacją ryzyko rozwoju raka rdzeniastego tarczycy do 35 roku życia bliskie jest 100%. 
Dlatego w latach dziewięćdziesiątych rozpoczęto badania przesiewowe w celu wykrycia mutacji protoonkogenu RET u chorych na raka rdzeniastego tarczycy i ich rodzin. Podjęto również wykonywanie profilaktycznych całkowitych tyroidektomii i usunięcia centralnego układu chłonnego szyi u nosicieli zmutowanego genu. Zabiegi takie wykonuje się u dzieci od 6. roku życia. Do roku 2000 opublikowano dane dotyczące prawie 300 profilaktycznych tyroidektomii. Swój wkład w tej dziedzinie mają również lekarze polscy, którzy wykonali 9 takich zabiegów. U 3 chorych w operowanej grupie stwierdzono w badaniu histopatologicznym raka rdzeniastego. Podobne postępowanie przyjmowane jest za obowiązujące w kolejnych ośrodkach europejskich. 

Czego oczekujemy zatem od badań i konsultacji genetycznych dotyczących chorób nowotworowych? Jak wykazały badania brytyjskie, ponad 35% osób zgłaszających się na takie badanie nie wiedziało, czego po badaniach oczekiwać ani jakie mogą być wynikające z nich zalecenia i wnioski. We właściwie zaprojektowanych badaniach ryzyka genetycznego choroby nowotworowej musi być spełnionych kilka warunków:

• Ocena zasadności badań genetycznych w danej chorobie.

• Dobór populacji, którą podda się badaniu laboratoryjnemu przez właściwy kwestionariusz historii rodzinnej i etnicznej. Jest on różny dla różnych nowotworów i chorób nienowotworowych. 

• Przed rozpoczęciem badania właściwe wyjaśnienie ich celu i ewentualnych wniosków i zaleceń. 

• Dobór wiarygodnego testu wykrywającego mutację i właściwego laboratorium.

• Bezpieczeństwo danych genetycznych osób, gdyż informacja o obciążeniu genetycznym może wpłynąć na jakość życia chorego.

• Jasne określenie postępowania w zależności od wyników badania. 

Badania genetyczne jak w przypadku dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy mogą określić wskazanie do zabiegu operacyjnego całkowitego usunięcia tarczycy. Zabieg ten może wyeliminować ryzyko rozwoju takiego nowotworu, który jest prawdopodobny prawie w 100%. Natomiast wykrycie genu BRCA1 lub BRCA2 nowotworu można spodziewać się u 60-80% kobiet, a wyższej jego częstości w wybranych populacjach etnicznych. W różnych regionach świata różna jest częstość i penetracja tej mutacji, a wiarygodnych danych populacyjnych w Polsce nie ma. Szczególnie skrupulatne badania kontrolne można zalecić pacjentkom już na podstawie obciążającego wywiadu rodzinnego, który sam w sobie zwiększa ryzyko rozwoju raka. 

Innym przykładem może być polipowatość rodzinna jelita grubego, kiedy nosicieli genu APC wycięcie jelita chroni przed rozwojem raka jelita grubego, ale nie zabezpiecza przed innymi nowotworami związanymi z tym genem. Badania genetyczne niosą ze sobą wartości poznawcze i mogą poprawić przeżycie chorych poprzez wzmożone badania kontrolne, a w niewielkiej części przypadków być podstawą do zaproponowania leczenia. Jednak prowadzenie takich badań w szerokiej populacji, bez właściwego przygotowania nie ma sensu. 

Piśmiennictwo:

Haber D.A., Fearon E.R.:The promise of cancer genetics. The Lancet, 1998; 351(2S).

Holtzman N.A., Shapiro D.: Genetic testing and public policy. BMJ, 1998; 316.

KinmonthA.L., Reinhard J., Bobrow M., Pauker S.: Implications for clinical services in Britain and United States. BMJ, 1998; 316.

Midgley R., Kerr D.: Colorectal cancer. The Lancet 1999; 353.

Bisgaard M.L., Fenger K., Bulow S., et al.: Familial adenomatous polyposis (FAP): frequency, penetrace, and mutation rate. Hum. Mutat., 1994; 3.

Rustin R.B., Jagelman D.G., McGannon E., et al.: Spontaneous mutation in familial adenomatous polyposis. Dis. Colon Rectum, 1990; 33.

Bussey H.J.R.: Familial polyposis coli: family studies histopathology, differential diagnosis, and results of treatment. Baltimore, John Hopkins University Press, 1975.

McCarthy M.: Uslab starts breast-cancer-gene screening. The Lancet, 1996; 347.

Verhoog L.C., Brekelmans C.T.M., Seynaeve C., et al.: Survival and tumour characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of BRCA1. Obstet. Gynecol. Surv., 1998; 53.

Fricker J.: Specific BRCA2 mutations do not occur in all breast-cancer families. The Lancet, 1996; 347.

Rubin S.C., Blackwood M.A., Bandera C., et al.: BRCA1, BRCA2 and hereditary nonpolyposis colorectal cancer gene mutations in an unselected ovarian cancer population: relationship to family history and implications for genetic testing. Obstet. Gynecol. Surv., 1998; 53.

Antoni M. Szczepanik, ur. w 1965 r. 
Studia na Wydziale Lekarskim Akademii Medycznej w Krakowie. 
Doktor nauk medycznych. Specjalizacja w dziedzinie chirurgii ogólnej. 
Pracuje na stanowisku adiunkta w I Katedrze Chirurgii Ogólnej i Klinice Chirurgii Gastroenterologicznej Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego. 
Jest autorem ponad 40 publikacji w czasopismach krajowych i międzynarodowych, m.in. na temat raka żołądka, raka trzustki, leczenia paliatywnego nowotworów i chemioterapii.